Net als vorig jaar is onderzoeker en hoogleraar Eric Reits afgereisd naar het Cure Huntington’s Disease Initiative (CHDI) congres. Hij zal per dag een beschrijving geven van zijn ervaringen daar. De teksten die wij hier publiceren zijn van hem afkomstig.

Het CHDI is een congres van drie intense dagen met op dag 1 aandacht voor stamceltherapie, en voor de veranderingen in de ''telefoonnetwerken'' in de hersenen bij Huntington. Dag 2 zal meer gaan over veranderingen in het DNA, en de posterpresentaties door de meeste aanwezigen. De laatste dag zal gaan over hoe de erfelijke mutatie de functie van het Huntington eiwit verandert, en hoe therapeutisch het Huntington eiwit te doen verminderen. Door onderscheppen van het aanmaaksignaal zoals de IONIS trial die gepresenteerd zal worden, als door verbeterde afbraak door de vuilnismannen in de cel. Op dat laatste gebied is er een nieuwe Amerikaanse onderzoeker bijgekomen, Michael Rape, en we zijn in de avond met zijn tweeën aan tafel gegaan en diep in het onderzoek en de plannen gedoken.

Een foto van de congreszaal waar zo’n 250 Huntington wetenschappers zitten. Vooral van biotech bedrijven, want CHDI werkt graag samen met biotech (wat zich ook uit in hun contracten met milestones) al blijven ze gelukkig ook oog houden voor 'ontdekkende' onderzoeken zoals werkingsmechanismes (waarom wordt het Huntington eiwit niet opgeruimd, wat is de rol van andere hersencellen?

Het congres is in een fraai hotel (Palmer) dat in handen is van een betrokken familie achter CHDI. Een kamer is nog steeds heel duur dus zit ik verderop in een appartementje via booking.com... scheelt 2/3 van de prijs, en je hebt 2x per dag een wandeling van 20 minuten door een stad waar verder iedereen alleen auto rijdt ;-) En iedereen krijgt een tas met CHDI opdruk (en met een boek met alle presentaties en samenvattingen) en een CHDI truitje voor het toch wel frisse weer, zodat op den duur er een grote groep grijze clones rondloopt met identieke outfit...

Edoch, dag 1.

De ochtendsessie ging over de telefoonverbindingen tussen de verschillende hersendelen die verstoord raken bij Huntington, de verstoorde WhatsApp groepen zeg maar. Er wordt al via deep-brain stimulation getracht om de motoriek te verbeteren (net als bij Parkinson wordt er dan een electrode in een hersengebied geplaatst) maar dat blijkt bij Huntington toch complexer. Omdat er meerdere hersengebieden verstoord zijn blijven behandelde patiënten bijvoorbeeld last houden van depressies en andere symptomen, want dat komt voort uit een ander hersengebied.

Dit kwam ook aan bod bij een recent afgebroken trial door Pfizer (met bijna 300 Huntington patiënten in 5 landen, niet in Nederland). Hierbij werd een bepaald enzym geremd dat ook bij schizophrenie betrokken is, en wat in gekweekte hersencellen met Huntington een effect leek te hebben. Echter, in patiënten met Huntington bleek het niet te werken, en werden andere klachten zelfs erger. Het geeft maar weer aan hoe complex Huntington is vergeleken met ziektes die slechts voorkomen in een enkel hersengebied. Een enkel symptoom aanpakken zal dan niet de gewenste oplossing brengen... maar jammer dat deze trial niet het resultaat heeft gegeven wat men hoopte. Reden te meer om te focussen op de hoofdoorzaak denk ik dan, het gemuteerde eiwit zelf.

Ook was er aandacht voor een van de hulpcellen in de hersenen, de astrocyt. Een stervormige cel die de neuronen of zenuwcellen in de hersenen ondersteunt, ondermeer door overbelasting op de telefoonlijn tegen te gaan. Signalen moeten kort en krachtig doorgegeven worden, en als iemand niet ophangt wordt de lijn gestoord. Astrocyten reguleren dat (en gooien de hoorn er soms op). Nu blijkt dat die functie verminderd is bij Huntington, waardoor de telefoonlijnen overbelast raken. Men krijgt nu zicht op wat er mis gaat bij de astrocyten, en hoe dat te herstellen zou zijn. Dat is goed nieuws, want dan is dat bij te sturen, mogelijk ook door cellen te vervangen door middel van stamceltherapie, waarover later meer. Ook kunnen astrocyten in het laboratorium uitgerust worden met oppeppers, stimulerende factoren zoals BDNF, die ze vervolgens gaan uitscheiden als ze in de hersenen zitten, en daarmee de zenuwcellen extra ondersteunen.

Er zijn ook nieuwe technieken bedacht om deze interacties tussen cellen na te bootsen in het laboratorium. Werken we nu nog vooral met cellen op de bodem van een flesje, liever willen we de 3D structuur van de hersenen nabootsen. Dat kan door zogenaamde organoids, klompjes van cellen. Nog mooier is de ‘brain-on-a-chip’ waarbij zenuwcellen, ondersteunende cellen, en bloedvaatwandcellen als laagjes op elkaar groeien, en daarmee het weefsel in de hersenen nabootsend. Zo kan het effect van Huntington ook getest worden op de interacties van die cellen, en het effect van potentiële medicijnen getest worden. Minder complex dan proefdieren, maar wel representatief voor de hersenen.

Stamcellen zijn te verkrijgen door de huidcellen van iemand te nemen, en er zijn verschillende methodes om ze te herprogrammeren en uit te laten groeien tot hersencellen die dan teruggeplaatst kunnen worden. De huidcellen zijn tot stamcel te groeien (iPSC) die je vaak kan laten delen in een schaaltje, en dan kan laten uitgroeien tot hersencellen (al is er dan nog het risico dat ze toch weer gaan delen, en dat wil je niet als ze terug zijn geplaatst). Nieuwe methodes zetten cellen direct om in hersencellen. Nu bleek dat als de cellen afkomstig waren van iemand die al Huntington verschijnselen heeft, dat de gekweekte cellen ook al klonteringen kregen. Kennelijk zijn alle cellen in die fase klontergevoelig geworden. Twee stappen vooruit dus maar ook een terug, en men moet dus cellen gebruiken van iemand anders, of een truc verzinnen om dit te voorkomen.

Er werken veel groepen aan deze methodes, vaak in grote internationale consortia zoals REPAIR-HD (gesteund door CHDI). Nu zijn vooral de trials in het nieuws die klonteringen tegengaan (zoals de IONIS trial) waarmee men de ziekte wil voorkomen, te doen stoppen, en zo mogelijk terug te draaien... maar er zal zeker bij latere fases van de ziekte ook gerepareerd moeten worden. Het terugplaatsen van geherprogrammeerde cellen uit je eigen lichaam is hier het hoogst haalbare, en dat kunnen zenuwcellen zijn of ondersteunende cellen zoals de astrocyten. In proefdieren zijn al veelbelovende resultaten gezien, en leidde het terugplaatsen van zo’n 100.000 cellen tot vermindering van klontering, en verbetering van het gedrag van de dieren. Mooie stappen vooruit.

Morgen een nieuwe update!

(FB van Eric Reits)